SLATINDILI

1.- ¿Qué es SLATINDILI?

En el momento actual existe un enorme interés en el panorama internacional y muy potentes iniciativas para ser capaces de armonizar la metodología de identificación de casos y aumentar el número de muestras para realizar estudios genéticos de susceptibilidad a la hepatotoxicidad, identificación de nuevos biomarcadores de daño hepático tóxico y de progresión de daño.

El objetivo de nuestro grupo es que usando nuestra metodología y red incorporar a países de Latinoamérica en la identificación y caracterización de pacientes con hepatitis tóxica y formar así una amplia red Iberoamericana. Esta propuesta permitirá generar un conocimiento que permitirá una translación rápida de los resultados y conocimiento a la práctica clínica con importante impacto en la Salud Pública.

 

2.- ¿Cuáles son los objetivos de SLATINDILI?

Creación de una red multicéntrica, multidisciplinar de sospechas de hepatotoxicidad por medicamentos o preparados de herboristería en Latinoamérica.

  1. Establecer una red multicéntrica de especialistas latinoamericanos en hepatología, medicina interna, pediatras y farmacólogos clínicos enfocados a la identificación y caracterización prospectiva de hepatopatías asociadas a medicamentos, siguiendo un protocolo uniforme y coordinado por el Registro Español de Hepatotoxicidad.
  2. Realizar estudios fármaco epidemiológico para dibujar las características del daño hepático tóxico, los principales fármacos involucrados e identificación de factores de riesgo.
  3. Evaluar de manera sistemática los parámetros para el establecimiento causalidad
  4. Obtener muestras biológicas de pacientes con hepatitis tóxica para la realización de estudios genéticos y de biomarcadores y avanzar en el mecanismo etiopatogénico del daño tóxico. Formular nuevas hipótesis de trabajo con el fin de responder problemas clínicos relevantes, sin fines comerciales.

 

3.- ¿Cómo colaborar con SLATINDILI?

Estudio de las Hepatopatías Asociadas a Medicamentos en América Latina.

Diseño

Estudio seguimiento prospectivo de pacientes con hepatopatía de naturaleza medicamentosa o relacionada con la ingesta de productos de herboristería identificados en los diferentes centros clínicos participantes.

 

Población de estudio Criterios de inclusión de los pacientes:

Aquellos pacientes que a juicio del médico responsable en las diferentes Unidades de Hepatología, Medicina Interna, Toxicología de los diferentes países presenten una sospecha de hepatopatía asociada a la ingesta de medicamentos, productos de herboristería, drogas o tóxicos serán remitidos al Registro Español de Hepatotoxicidad.

Todos los casos son notificados mediante un protocolo estructurado y revisado por los coordinadores del Registro. Este protocolo se usa para recoger información de los pacientes a cerca de sus características demográficas, historia médica actual y pasada, enfermedades concurrentes y exposición a otros fármacos. El formulario incluye una investigación sobre el uso de fármacos consumidos por el paciente en los tres meses previos a la hospitalización o consulta y además sobre el posible uso de otro tipo de remedios terapéuticos como las plantas medicinales. Para cada medicamento se recoge información de la fecha de inicio y final del uso, la dosis y la indicación, a través del propio paciente o sus familiares. En todos los casos los datos clínicos y biológicos se revisarán cuidadosamente, así como los datos anatomopatológicos de la biopsia hepática en aquellos pacientes en los que se disponga de ella.

Para descartar posibles causas alternativas, en todos los pacientes se obtiene una historia clínica detallada en lo que respecta a antecedentes de patología biliar o hepática, así como información sobre factores de riesgo asociados a enfermedad hepática como adicción a drogas, consumo de alcohol, antecedentes de transfusión de hemoderivados o cirugía en los 6 meses previos al episodio que motiva su inclusión en el Registro. Los marcadores serológicos de hepatitis aguda viral se determinan en todos los pacientes previamente al diagnostico de hepatotoxicidad así como la ceruloplasmina sérica y la batería de autoanticuerpos relacionados con patologías hepáticas de origen autoinmune. Por otro lado se realiza una ecografía hepatobiliar previa al diagnóstico de hepatotoxicidad en todos los casos. Se hará constar la duración del consumo del fármaco en cuestión, el momento de inicio de los síntomas y todos los datos clínicos con especial interés en aquellos relacionados con hipersensibilidad.

El patrón de daño hepático y la relación cronológica entre el fármaco y el inicio del mismo se define de acuerdo a los criterios de la Reunión Consenso Internacional de daño hepático inducido por fármacos que ha sido recientemente actualizado (Fontana et al., Hepatology 2010; Aithal et al. Clin Pharmacol Ther 2011). La definición estándar de lesión hepática formulada por el grupo internacional de consenso en 1989 (Benichou C, J Hepatol 1990): incremento de dos veces sobre el límite superior a la normalidad (ULN) en alanino aminotransferasa (ALT) o bilirrubina conjugada; o a la combinación del incremento de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (FA) y bilirrubina total siendo uno de ellos 2 veces > LSN. Esta definición ha sido recientemente reemplazada por otros grupos de consenso de expertos (Aithal et al, 2011) que ha redefinido el concepto de caso según dichos criterios bioquímicos, debido a la percepción de que al haber un volumen creciente de pacientes con elevaciones de ALT secundarias al hígado graso no alcohólico, habría que elevar el umbral para los niveles de ALT a ≥ 5 veces el LSN con el fin de reducir al mínimo el número de falsos negativos, y también para descartar muchos fenómenos de adaptación, mientras que la FA mantendría en el umbral previamente establecido (≥ 2 x LSN). Una nueva categoría de caso sería la combinación de un incremento de ALT > 3 x LSN y de bilirrubina total > 2 x LSN.
Resumen del Criterio bioquímico de definición de daño hepático tóxico
ALT ≥ 5 x LSN
FA ≥ 2 x LSN
ALT > 3 x LSN y Bilirrubina total > 2xLSN

Se clasificó el tipo de lesión en base a los hallazgos anatomopatológicos o alternativamente en base a los hallazgos bioquímicos si no se disponía de biopsia.
La lesión hepática se clasifica en base a criterios de laboratorio sencillos y asequibles, que incluyen la actividad de la alanino aminotransferasa (ALT) sérica y de la fosfatasa alcalina (FA) expresadas en múltiplos del límite superior de la normalidad (LSN) y la relación (R) entre ambas ((ALT/ULN) ÷ (FA/ULN)). El daño hepático se determinó como hepatocelular cuando el ratio ALT/FA de R≥5, como colestásica <2 y mixta >2 pero <5. Se utilizaran para dicha clasificación, los primeros valores analíticos realizados al paciente.

El diagnóstico de hepatotoxicidad será primero establecido por los médicos responsables de los pacientes y posteriormente por tres expertos en el centro coordinador previamente a la inclusión del paciente en el Registro. Los criterios de evaluación incluyen una secuencia temporal adecuada desde la administración del fármaco hasta el inicio de los síntomas, un curso clínico no coincidente con los efectos de otra enfermedad concomitante, otro fármaco u otra terapia no farmacológica; la mejoría con la retirada del fármaco y la existencia de casos previos de hepatotoxicidad a ese fármaco. Se incluirán aquellos casos de hepatotoxicidad que cumplan los criterios clínicos y además cuya evaluación de causalidad al fármaco(s) haya sido estimada como posible, probable o definida por la escala de CIOMS (Lucena et al., Hepatology 2001). Casos de hepatitis con manifestaciones de autoinmunidad, evolución a la cronicidad o que carezcan de dechallenge serán también valorados para su inclusión independientemente de la puntuación de CIOMS.

 

Establecimiento de Causalidad

La imputabilidad de un fármaco en la producción de un daño hepático se evaluará aplicando la escala de CIOMS (Lucena et al, Hepatology 2001). Esta escala contiene una serie de cuestiones preseleccionadas que son puntuadas según la información disponible. Dicha escala se basa en un sistema de puntuación estandarizado según diferentes criterios (cronológicos, evolución, factores de riesgo, fármaco concomitante, exclusión de causas alternativas no farmacológicas, información previa de hepatotoxicidad del fármaco, reexposición), finalmente el resultado se traslada a categorías de sospecha divididas en: definida o altamente probable (> 8 puntos), probable (6-8 puntos), posible (3-5 puntos), improbable (< 2 puntos) y excluida (≤ 0 puntos). Uno de los principales problemas de la escala de CIOMS es una cierta ambigüedad en las preguntas que pueden afectar a la reproducibilidad. Para evitar esta potencial variabilidad entre observadores la escala de CIOMS se aplicará en el centro coordinador.

 

Variables del Estudio

Duración del daño hepático: Daño agudo definido como alteración de la bioquímica hepática secundariamente al consumo del fármaco durante un periodo inferior a 3 meses en el daño hepatocelular y 6 meses en el daño colestásico/mixto y el daño crónico definido como la alteración de la misma durante un periodo superior a 3 y 6 meses en el daño hepatocelaular y colestásico/mixto, respectivamente.Los resultados de un estudio de historia natural realizado en una cohorte de pacientes con toxicidad hepática incluidos en el Registro Español sugieren que esta definición debe ser usada para el daño hepático de resolución prolongada pero para definir el daño crónico se debería establecer un nuevo punto de corte que se prolongaría hasta 1 año tras la interrupción del tratamiento, y que sería independiente del patrón de lesión (Borraz et al., Hepatology 2010, 457A).

Tipo de daño hepatico: Este será definido como hepatocelular, colestásico o mixto dependiendo de los valores del cociente entre el valor de la alanino aminotransferasa (ALT) sérica y la fosfatasa alcalina (FA) (Benichou, J Hepatol 1990), expresadas en múltiplos del límite superior de la normalidad (LSN) y la relación (R) entre ambas ((ALT/ULN) ÷ (FA/ULN)). Un valor de R≥5 se define como daño hepatocelular, R≤2 como colestásico y cuando la proporción R está entre los valores 2 y 5 se habla de daño mixto.

Patogenia de la hepatotoxicidad: Se definirán tres tipos de reacciones hepatotóxicas según el presumible mecanismo de producción (a criterio de los expertos), por mecanismo intrínseco o dosis dependiente y por mecanismo idiosincrásico que a su vez se dividirán en reacciones de idiosincrásica metabólica o por hipersensibilidad en función de la presencia o no de signos clínicos de hipersensibilidad como son rash cutáneo, fiebre, eosinofília (en sangre o biopsia hepática) o linfopenia, artralgia y autoinmunidad positiva.

Gravedad de la Hepatotoxicidad: La gravedad es un concepto complejo y subjetivo. La clasificación ideal de la gravedad debe basarse en la duración y el grado en que la lesión hepática interfiere con las actividades diarias y forma de vida. Esta información, sin embargo, es difícil de captar y la mayoría de escalas de gravedad se basan en la presencia y número de síntomas, bioquímica hepática o elevaciones de bilirrubina, presencia de signos de insuficiencia hepática, y el resultado final como la recuperación, cronicidad o muerte. En el desarrollo de una base de datos prospectiva de casos, Drug Induced Liver Injury Network (DILIN) estableció un sistema de cinco puntos para la clasificación de la gravedad basado en los síntomas: ictericia, necesidad de hospitalización, signos de insuficiencia hepática, muerte o necesidad de trasplante hepático (Fontana et al., Hepatology 2010).

La precisión de este sistema simple requiere validación prospectiva utilizando más medidas objetivas de gravedad de DILI.

Los casos de DILI a veces se clasifican como “grave” por medio de lo que se conoce como “Ley de Hy” en nombre de J. Hyman Zimmerman, un líder en la investigación en DILI del siglo 20. Hyman Zimmerman predijo en pacientes con lesión hepatocelular aguda tóxica e ictericia (descartando una causa distinta como el síndrome de Gilbert o la obstrucción biliar aguda), una mortalidad o su marcador subrogado (el trasplante hepático) de un 10 % de promedio, frente a la hepatitis viral aguda en la que la tasa de mortalidad suele ser del 1% o menos. Esta Ley ha sido validada en la cohorte de pacientes del Registro Español (Andrade et al, Gastroenterology 2005).

 

Procedimiento a Seguir:

Identificación de casos de sospecha de hepatotoxicidad y mantenimiento de una base de datos que permita el registro de la información necesaria.

Para la recogida de datos se utilizará un protocolo estructurado que contiene los siguientes códigos: la relación temporal entre el comienzo del consumo del fármaco o la exposición al tóxico y el inicio de la enfermedad hepática y entre la suspensión del agente sospechoso y la mejora o recuperación de la disfunción hepática; descartar otras enfermedades hepáticas; presencia de factores de riesgo conocidos de hepatotoxicidad como el consumo de alcohol (cantidad en conversión del volumen de bebida en gramos) o embarazo; y el resultado del daño hepático. Se revisaran exhaustivamente los fármacos de consumo actual y los previos, productos de herboristería y posibles tóxicos. Se excluyen otras causas de enfermedad hepática: etílica, hepatitis viral reciente por virus A (IgM anti VHA), B (IgM antiVHB) o C (anti VHC y PCR), enfermedades autoinmunes (ANA, anticuerpos antimitocondriales, anti-LKM1 y antimusculo liso) y obstrucción biliar (ecografía abdominal complementada con resonancia magnética o colangiografía endóscopica en los casos necesarios). Si el contexto clínico lo sugería se descartó citomegalovirus, Epstein Barr, infección por herpes virus o hepatitis E, y serología de bacterias como salmonella, campylobacter y listeria. Si el paciente es menor de 40 años se determinó la ceruloplasmina y la excreción urinaria de cobre para descartar la enfermedad de Wilson. Se evaluará asimismo la presencia de otras enfermedades metabólicas hepáticas como la Hemocromatosis, el déficit de alfa 1 antitripsina y en pacientes con historia de hipotensión reciente se descartó la presencia de hepatitis isquémica. En casos dudosos como pacientes con marcadores de autoinmunidad, alcohólicos, enfermedad hepática previa o enfermedades sistémicas que pueden afectar al hígado se indicará una biopsia hepática para obtener más información etiológica.

Los casos serán revisados por el médico responsable y posteriormente evaluados por tres expertos independientes del centro coordinador quienes valoran la causalidad, primero por juicio clínico y posteriormente mediante la aplicación de la escala Council for Internacional Organizations of Medical Sciences (CIOMS).

 

Entrevistar a los pacientes y recoger información sobre exposición a medicamentos y a otros posibles agentes etiológicos.

La metodología de recogida de información de las sospechas de hepatotoxicidad consiste en una entrevista directa con el paciente y no en la mera revisión de historias clínicas, en la cual se realiza una historia medicamentosa exhaustiva detallada para recoger información actualizada y con fechas sobre exposición a medicamentos y a otros posibles agentes etiológicos (productos de herboristería, automedicación). El proceso incluye recomendaciones a los pacientes para evitar nuevos episodios.

 

Analizar los datos para identificar posibles nuevas asociaciones y cuantificar el riesgo. 

Una vez se envía una sospecha de toxicidad hepática al centro coordinador se analiza la información remitida en el protocolo estructurado que se ha diseñado para ello, se valoran las respuestas emitidas en cada apartado y si está correctamente cumplimentado, se estudia la posible imputación al fármaco mas probable, se estudia la posibilidad/sospecha de ser la reacción producto de una interacción farmacológica, se analizan las principales causas hepáticas excluidas y finalmente si se considera la reacción relacionada con la ingesta de un fármaco(s) tras evaluación por 3 expertos independientes, se le aplica la escala de CIOMS para asignarle una puntuación numérica que es convertida en una categoría de probabilidad de sospecha de la hepatotoxicidad. Posteriormente los protocolos se introducen en la base de datos generada RegHepatox y son archivados.

Las nuevas incidencias son analizadas para identificar posibles señales de alerta, nuevas asociaciones y cuantificar el riesgo.

Realizar un análisis final de toda la información generada y publicación en una revista indexada

Se presentará una memoria final de actividades y se procederá a difundir los datos obtenidos en Congresos de la Especialidad y en Revistas médicas de alto índice de impacto. La contribución en término de reclutamiento de pacientes será un criterio de primer orden para la autoría en estos artículos.

Clasificación de los fármacos: Los fármacos responsables de la reacción hepática se clasificaron de acuerdo con el Anatomical Therapeutic Classification (ATC) recomendado por WHO-Europe.

Clasificación de las enfermedades asociadas:Las enfermedades asociadas que pueda presentar el paciente serán clasificadas según la lista de códigos ICD-10 –décima edición del International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems- donde se clasifican las enfermedades y una amplia variedad de causas externas de daño y/o enfermedad.

Recogida de Muestras Biológicas

Los investigadores de cada centro informarán verbalmente a los pacientes seleccionados para ser incluidos acerca de los objetivos del estudio. Solicitarán su consentimiento, que deberá ser otorgado de forma escrita. En caso que el paciente no consienta, será excluido del estudio y se registrará dicha eventualidad en el cuaderno de recogida de datos. En todas las fases del estudio se respetará lo establecido por la Ley 14/2007, de 3 de Julio de Investigaciones Biomédicas y se mantendrá la confidencialidad de todos los datos de carácter personal (Ley Orgánica 15/1999 de protección de datos de carácter personal), los cuales quedarán anonimizados en la base de datos central, que, además, estará protegida por una contraseña que sólo será conocida por el personal autorizado implicado en el estudio.

Análisis de Datos

Los datos se compararán usando el test de la Chi-cuadrado. Este es un test estadístico apropiado para comparar proporciones entre grupos. Los datos que se comparan se disponen en una tabla de contingencia. En cada celda de la tabla se comparan las frecuencias observadas con las esperadas: si hay asociación entre la variable independiente y la dependiente habrá un cambio sustancial entre la frecuencia de la variable independiente frente a la esperada y el valor de chi-cuadrado será grande.

Test T-Student para muestras independientes se utilizará en el análisis de medias.

Análisis de la varianza (ANOVA) usado para realizar comparaciones entre grupos si existe una distribución normal de los datos. Tests no paramétricos de Mann-Withney o Kruskal Wallis, en los casos que no pueda asumirse la normalidad.

Todos los cálculos se realizaran utilizando el programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS, versión 13.0; SPSS Inc, Chicago; IL). Se determinará la Odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% para estimar el riesgo de desarrollar hepatotoxicidad que confiere una determinada variable.

Un p-valor bilateral inferior al 0,05 se considera que hay diferencias significativas. No obstante, para tener en cuenta el problema de que aparezcan asociaciones significativas debidas al azar tras la realización de múltiples comparaciones, se utilizará la corrección de Bonferroni para múltiples tests que se calcula multiplicando el valor de probabilidad (P) por el número de genotipos que se comparan para obtener el valor de P corregido (pc).

Consideraciones Eticas

Los investigadores y monitores informarán verbalmente a los pacientes/controles seleccionados para ser incluidos acerca de los objetivos del estudio. Solicitarán su consentimiento, que deberá ser otorgado de forma escrita, para proceder a la entrevista y a su inclusión efectiva en el estudio. En caso que el paciente no consienta, será excluido del estudio y se registrará dicha eventualidad en el cuaderno de recogida de datos. (Ver hoja de información al paciente y modelo de consentimiento informado).

En todas las fases del estudio se respetará lo establecido por la Ley 14/2007, de 3 de Julio de Investigaciones Biomédicas y se mantendrá la confidencialidad de todos los datos de carácter personal (Ley Orgánica 15/1999 de protección de datos de carácter personal), los cuales quedarán anonimizados en la base de datos central, que, además, estará protegida por una contraseña que sólo será conocida por el personal autorizado implicado en el estudio.

 

Más Información y Acceso a Publicaciones ingresar a:  www.slatindili.uma.es